Nueva vía para la cura del cáncer de colon

Un equipo internacional de investigadores dirigido por biólogos celulares de la Universidad de California, Riverside ha descubierto una nueva visión sobre el cáncer de colon, la tercera causa de muerte por cáncer en los Estados Unidos. La investigación proporciona nuevas vías potenciales para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.

Liderados por Frances Sladek en UC Riverside y Graham Robertson de la Universidad de Sydney, Australia, el equipo analizó cerca de 450 muestras humanas de cáncer de colon y encontró que en casi el 80 por ciento de ellos las variantes de un gen, HNF4A, están fuera de equilibrio.
Los seres humanos expresan diversas variantes del gen HNF4A, clasificados como variantes P1 y P2 . Algunos tejidos como el hígado, tienen sólo un tipo de variante pero el colon tiene tanto variantes P1 y P2 . La variante de P1 se encuentra en los núcleos de las células en el colon normal, pero en las muestras de cáncer de colon humano, esta variante esta frecuentemente ausente o situado fuera del núcleo y, presumiblemente, ya no es funcional.
  Uso  líneas celulares de cáncer humano  en ensayos in vitro, los investigadores encontraron que el desequilibrio observado en los tejidos tumorales humanos parecían ser el resultado de un complejo, multi-etapa de procesos mediante una enzima, la quinasa Src. Src quinasa se ​​ha sabido para ser activado en el cáncer de colon, pero, hasta ahora, no se sabe que actúa sobre la proteína Hnf4a (HNF4A es el gen, un tramo de ADN; Hnf4a es la proteína codificada por HNF4A). El grupo UCR encontró que modifica la Src activado P1 pero no la variante P2. El resultado neto es la pérdida de la variante de P1 en los núcleos de las células en el colon.
Los resultados del estudio recientemente apareció en línea en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias.
"La pérdida de la proteína P1 nuclear HNF4A en el colon puede ser un signo temprano de cáncer de colon", explicó Sladek, profesor de biología celular y toxicólogo. "Un colon sano tiene un buen equilibrio delicado pero de las dos variantes HNF4A. Si se pudiera evitar la pérdida de la variante de P1 a través de las drogas, se podría ser capaz de mantener un colon normal y prevenir el cáncer de colon".
Los investigadores encontraron otro factor que aumenta la susceptibilidad de una persona a la enfermedad: algunos "polimorfismos de nucleótido único o SNP" localizado en el gen HNF4A. Un SNP es una variación de la secuencia de ADN - un cambio menor en la secuencia genómica que representa las variaciones que vemos entre individuos. Los SNP son el tipo más común de variación genética entre las personas.
"Las personas con ciertos SNPs pueden ser más susceptibles al cáncer de colon", dijo Karthikeyani Chellappa, un investigador postdoctoral en el laboratorio de Sladek y el primer autor del trabajo de investigación. "Eso es porque estos resultados SNPs en una mayor cantidad de modificación y una degradación más rápida de HNF4A por Src, al menos en ensayos basados ​​en células. Todavía hay que investigar, sin embargo, si los individuos portadores de estos SNPs son de hecho más susceptibles al cáncer de colon . "
Sladek observó que los fármacos están ya disponibles para la inhibición de la actividad de la quinasa Src.
"Algunos de estos medicamentos se encuentran en ensayos clínicos para el cáncer de colon", dijo. "Sería interesante determinar si estos fármacos pueden mantener los niveles P1 Hnf4a de proteínas, así como de inhibir la actividad de la quinasa Src."
Una enfermedad multifactorial influenciado por la genética y el medio ambiente, el cáncer de colon comienza como un pequeño pólipo en el intestino grueso (colon) o el recto (parte final del colon). Si bien la mayoría de los pólipos son benignos, algunos se conviertan en cancerosas. Con la adecuada selección, la enfermedad puede ser detectada temprano, cuando es más curable.
Sladek, Chellappa y Robertson se unió a la investigación por Songqin Pan y Jake M. Schnabl en la UCR; Lucy Janková, LS Caroline. Fung, Charles Chan, Owen F. Dent y Stephen J. Clarke de la Universidad de Sydney, Australia, y Yann Brelivet del Institut de Biologie et de Génétique Molecular y Cellulaire, Illkirch, Francia. Robertson y los miembros australianos del equipo cabo todos los análisis de las muestras de tumores humanos.
La investigación fue financiada en parte por los Institutos Nacionales de Salud de subvención a Sladek.